Chiến Lược Kiểm Soát Nhiễm (CCS) Trong Phòng Sạch Và Sản Xuất Dược Phẩm Theo EU GMP Annex 1

Chiến lược kiểm soát nhiễm (Contamination Control Strategy, CCS) giúp nhà máy dược chứng minh mọi nguồn nhiễm đã được kiểm soát có hệ thống. Từ khi EU GMP Annex 1 bản 2022 nêu rõ yêu cầu về CCS, chủ đề này liên quan đến QA, kỹ thuật và vận hành.

Bài viết do đội ngũ kỹ thuật AIRTECH THẾ LONG tổng hợp. Nội dung giải thích chiến lược kiểm soát nhiễm là gì, gồm những thành phần nào và xây dựng ra sao. Phần cuối nêu vai trò của phòng sạch, HVAC và thiết bị chuyển vật liệu trong chiến lược này.

Chiến lược kiểm soát nhiễm là gì và vì sao Annex 1 đặt nó ở trung tâm?

Chiến lược kiểm soát nhiễm là tập hợp biện pháp được hoạch định cho vi sinh vật, chất gây sốt và tiểu phân. Nó dựa trên hiểu biết hiện có về sản phẩm và quy trình. Mục tiêu là bảo đảm hiệu năng quy trình và chất lượng sản phẩm.

Mục 2.3 của Annex 1 yêu cầu áp dụng CCS trên toàn cơ sở. Chiến lược phải xác định các điểm kiểm soát quan trọng. Đồng thời phải đánh giá hiệu quả của mọi biện pháp: thiết kế, quy trình, kỹ thuật, tổ chức và giám sát.

Điểm dễ nhầm là coi CCS chỉ là một văn bản mang tên đó. Thực tế đây là bản đồ liên kết các hệ thống đang có. Đó là thiết kế phòng sạch, HVAC, nhân sự, vệ sinh, thẩm định và giám sát môi trường. Hệ thống đã vận hành tốt không cần thay thế, nhưng phải được tham chiếu trong CCS.

Annex 1 được ban hành ngày 25/08/2022 và có hiệu lực từ 25/08/2023. Bạn có thể đọc toàn văn Annex 1 trên trang của Ủy ban châu Âu. Tư duy cốt lõi là chuyển từ phát hiện nhiễm sau sản xuất sang thiết kế hệ thống để phòng ngừa từ đầu.

CCS gắn chặt với quản lý rủi ro chất lượng. Hướng dẫn ICH Q9(R1) được thông qua ngày 18/01/2023, bổ sung nội dung về mức độ hình thức hóa và giảm tính chủ quan. Đây là cơ sở để đánh giá rủi ro nhiễm một cách nhất quán.

CCS cũng không phải việc làm một lần. Annex 1 yêu cầu soát xét chủ động và cập nhật khi cần. Hiệu quả của CCS phải được đưa vào xem xét định kỳ của lãnh đạo.

Annex 1 còn đặt CCS trong hệ thống chất lượng dược phẩm. Quản lý rủi ro chất lượng được áp dụng cho quy trình, thiết bị, nhà xưởng và hoạt động sản xuất. Vì vậy CCS không tách rời kiểm soát thay đổi, điều tra sai lệch và đánh giá nhà cung cấp. Khi một hệ thống thay đổi, tác động đến CCS cũng phải được xem xét.

Chiến lược kiểm soát nhiễm cần kiểm soát những loại nhiễm nào?

Nhiều người nghĩ ngay đến bụi khi nói về nhiễm bẩn. Với sản phẩm vô trùng, phạm vi rộng hơn nhiều. Annex 1 tập trung vào ba nhóm: vi sinh, chất gây sốt và nội độc tố, cùng tiểu phân.

Nội độc tố cần được nhìn riêng. Chúng có thể còn tồn tại ngay cả khi vi khuẩn sinh ra chúng đã bị tiêu diệt. Vì vậy chỉ giám sát vi sinh là chưa đủ để bảo vệ sản phẩm.

Với tiểu phân, Annex 1 nhắc đến cả hạt nhìn thấy và hạt không nhìn thấy được, như thủy tinh và các mảnh vật liệu khác. Điều này nghĩa là đếm hạt trong không khí chưa đủ. Cần kiểm tra cả bao bì, thiết bị và thao tác có thể sinh hạt.

Nhiễm chéo và nhiễm hóa học nằm ngoài phần Annex 1 nhấn mạnh trực tiếp. Tuy vậy một hệ thống GMP tổng thể vẫn phải xem xét chúng. Phân tách khu vực và thẩm định vệ sinh là hai công cụ chính.

Khi xây dựng chiến lược kiểm soát nhiễm cho một cơ sở cụ thể, hãy bắt đầu từ ba câu hỏi. Sản phẩm này nhạy cảm với chất nhiễm nào? Chúng có thể xâm nhập ở đâu? Hệ thống hiện tại phát hiện và ngăn chặn chúng ra sao?

Nguồn gây nhiễm và đường truyền cần nhận diện

Không thể kiểm soát nguy cơ nếu chưa biết nó đến từ đâu. Bước nhận diện nguồn và đường truyền là nền tảng của mọi chiến lược kiểm soát nhiễm. Các nguồn dưới đây thường được xem xét đầu tiên.

• Con người: một người đứng yên vẫn liên tục phát tán tiểu phân và vi sinh từ da, tóc, quần áo và hơi thở. Trang phục, quy trình thay đồ và đào tạo là lớp kiểm soát chính.
• Nguyên liệu và bao bì: vật liệu đi qua kho, phương tiện vận chuyển và khu vực không kiểm soát trước khi vào nhà máy. Cần có bước làm sạch, khử khuẩn hoặc chuyển vật liệu phù hợp.
• Thiết bị: khe hở, mối nối và bề mặt khó tiếp cận dễ tích tụ chất bẩn. Thiết kế phải cho phép vệ sinh và kiểm tra được.
• HVAC: cần đánh giá nguồn khí cấp, hướng dòng khí, chênh áp và hoạt động thực tế. Cửa mở và di chuyển có thể làm thay đổi dòng khí đã thiết kế.
• Tiện ích: nước tinh khiết, nước pha tiêm, khí nén và hơi sạch đều có thể mang chất nhiễm vào khu vực quan trọng.
• Dòng di chuyển: nên phân tích ít nhất bốn dòng gồm người, nguyên liệu, sản phẩm và chất thải.

Các can thiệp của con người vào vùng quan trọng cần được đánh giá riêng. Mỗi lần thao tác thủ công làm tăng nguy cơ đưa nhiễm vào sản phẩm. Thiết kế quy trình nên giảm số can thiệp, hoặc chuyển thao tác sang thiết bị khép kín khi có thể.

Dòng di chuyển là phần dễ bị đánh giá thấp. Chỉ cần hai dòng giao cắt không kiểm soát, một khu vực sạch có thể bị ảnh hưởng. Bạn có thể tham khảo cách tổ chức luồng trong bài thiết kế zoning nhà máy dược chuẩn GMP.

Các thành phần của chiến lược kiểm soát nhiễm theo mục 2.5 Annex 1

Mục 2.5 nêu danh sách các yếu tố cần cân nhắc trong CCS, và danh sách này không giới hạn. Việc xây dựng CCS đòi hỏi kiến thức kỹ thuật và quy trình chi tiết. Bảng dưới đây gom các hạng mục thành nhóm để dễ theo dõi.

Mục 2.6 bổ sung rằng CCS phải xem xét mọi khía cạnh kiểm soát nhiễm, cùng việc soát xét liên tục và định kỳ. Vì vậy các thành phần trong bảng không đứng riêng lẻ. Chúng cần được liên kết bằng dữ liệu và trách nhiệm rõ ràng.

Mỗi thành phần cần có bằng chứng truy xuất được: hồ sơ qualification, kết quả giám sát, biên bản điều tra và báo cáo xu hướng. Khi đoàn kiểm tra hỏi một biện pháp có hiệu quả không, câu trả lời phải dựa trên dữ liệu. Tuyên bố chung chung về việc đã thực hiện thường không đủ thuyết phục.

Một chiến lược kiểm soát nhiễm tốt trả lời được câu hỏi: nếu một biện pháp thất bại, biện pháp nào khác sẽ chặn được nguy cơ? Đó là tư duy nhiều lớp bảo vệ, thay vì dựa vào một thiết bị hay một quy trình duy nhất.

Cách xây dựng chiến lược kiểm soát nhiễm trong thực tế

Quy trình dưới đây là cách tiếp cận thường dùng. Các bước có thể thay đổi tùy sản phẩm và quy mô nhà máy.

1. Thu thập kiến thức: tổng hợp đặc tính sản phẩm, quy trình, thiết bị và dữ liệu giám sát hiện có.
2. Nhận diện nguồn nhiễm: lập danh sách nguồn và đường truyền theo từng công đoạn.
3. Đánh giá rủi ro: đánh giá mức nghiêm trọng, khả năng xảy ra và khả năng phát hiện, theo nguyên tắc ICH Q9.
4. Xác định điểm kiểm soát quan trọng: chọn các điểm mà nhiễm có thể ảnh hưởng trực tiếp đến sản phẩm.
5. Đối chiếu hệ thống hiện có: ghi nhận biện pháp đã áp dụng và phát hiện khoảng trống.
6. Lập kế hoạch khắc phục: ưu tiên theo rủi ro, có người chịu trách nhiệm và thời hạn.
7. Soát xét định kỳ: cập nhật CCS khi có thay đổi, sai lệch hoặc xu hướng bất thường.

Tài liệu CCS thường ở dạng tổng quan, tham chiếu đến quy trình, bản vẽ và báo cáo thẩm định. Cách này tránh sao chép nội dung và giúp CCS luôn khớp với hệ thống thực tế. Giai đoạn đầu triển khai nên soát xét thường xuyên hơn.

Hiệu quả của CCS nên được đo bằng các chỉ số cụ thể. Ví dụ là xu hướng vượt ngưỡng cảnh báo, số sai lệch lặp lại và thời gian đóng hành động khắc phục. Các chỉ số này giúp lãnh đạo thấy hệ thống đang tốt lên hay xấu đi theo thời gian.

Cần có nhóm liên chức năng gồm QA, sản xuất, kỹ thuật và vi sinh. Một CCS chỉ do một bộ phận viết dễ bỏ sót tương tác giữa các hệ thống. Sự tham gia của nhiều bộ phận giúp bức tranh đầy đủ hơn. Với dự án mới, AIRTECH THẾ LONG đề xuất chốt sơ đồ luồng người và vật liệu trước khi triển khai thiết bị.

Phòng sạch và thiết bị phòng sạch trong chiến lược kiểm soát nhiễm

Phòng sạch là nền tảng kỹ thuật quan trọng, nhưng không đồng nghĩa với chiến lược kiểm soát nhiễm. Phòng đạt phân loại hạt chưa chắc đã ngăn được nhiễm từ con người, vật liệu hay quy trình. Phòng sạch chỉ là một lớp trong nhiều lớp kiểm soát.

Chênh áp và hướng dòng khí giúp định hướng không khí từ vùng sạch sang vùng kém sạch hơn. Tuy nhiên không nên áp dụng tư duy áp cao hơn luôn tốt hơn. Với quy trình cần ngăn phát tán chất độc hoặc hoạt chất mạnh, hướng áp suất phải theo yêu cầu bảo vệ cụ thể. Chi tiết về thiết kế có tại trang hệ thống thông gió HVAC.

Thiết bị chuyển vật liệu và nhân sự là các điểm giao cắt giữa khu vực có cấp sạch khác nhau. Pass box giúp chuyển vật liệu mà không mở thông trực tiếp hai khu vực. Lựa chọn loại thiết bị phải dựa trên vật liệu, hướng chuyển và cấp sạch, không nên mặc định một loại cho mọi vị trí. Xem thêm tại trang pass box hộp trung chuyển.

Air shower hỗ trợ giảm tiểu phân bám trên trang phục trước khi vào khu vực sạch. Theo thông số công bố của hãng, tuần hoàn khí đạt vận tốc khoảng 20–22 m/s. Hiệu quả thực tế vẫn phải được xác nhận trong thẩm định và giám sát. Bài air shower là gì trình bày thêm về cấu tạo và nguyên lý.

Nhân sự là một nguồn nhiễm quan trọng, nên khu vực thay đồ cũng là một phần của CCS. Trình tự mặc, cất giữ và kiểm tra trang phục phải được mô tả rõ. Cần bảo đảm trang phục sạch không bị nhiễm lại khi lưu giữ và di chuyển.

Dữ liệu từ thiết bị đo chênh áp, nhiệt độ, độ ẩm và đếm hạt nên được ghi nhận liên tục khi có thể. Dữ liệu này là đầu vào để soát xét CCS và phát hiện sớm xu hướng bất thường.

Với vùng sản phẩm để hở, công nghệ rào chắn là lớp bảo vệ bổ sung. Theo các số liệu đã xác minh, RABS cần môi trường nền tối thiểu Grade B, isolator mở Grade C và isolator kín Grade D. Hai công nghệ có nhiều điểm khác nhau, được phân tích trong bài phân biệt Isolator và RABS.

Trong các dự án tư vấn và thi công, AIRTECH THẾ LONG khuyến nghị đưa các yêu cầu của CCS vào giai đoạn thiết kế. Khi zoning, hướng dòng khí và thiết bị được chọn cùng lúc, chủ đầu tư ít phải chỉnh sửa sau khi lắp đặt.

Giải pháp phòng sạch từ AIRTECH THẾ LONG hỗ trợ kiểm soát nhiễm

CÔNG TY CỔ PHẦN AIRTECH THẾ LONG tư vấn, thiết kế, thi công phòng sạch và sản xuất thiết bị phòng sạch, phòng thí nghiệm. Công ty thuộc hệ sinh thái Airtech Group. Nhà máy sản xuất có ở cả hai miền Bắc và Nam, với dây chuyền hiện đại nhập từ châu Âu.

Các dự án phòng sạch bệnh viện, sản xuất và LAB là nền tảng kinh nghiệm triển khai. Khi dự án có yêu cầu GMP, AIRTECH THẾ LONG đề xuất làm việc cùng QA của chủ đầu tư ngay từ giai đoạn đầu. Nhờ đó thiết kế, thiết bị và tài liệu kỹ thuật phục vụ được chiến lược kiểm soát nhiễm của nhà máy.

Mỗi dự án cần được khảo sát thực tế trước khi đề xuất phương án cụ thể.

Câu hỏi thường gặp về chiến lược kiểm soát nhiễm

CCS có bắt buộc phải là một tài liệu riêng không?

Annex 1 yêu cầu có chiến lược áp dụng trên toàn cơ sở. Điều quan trọng là CCS thể hiện được mối liên hệ giữa các hệ thống. Hình thức tài liệu do doanh nghiệp quyết định trong hệ thống chất lượng của mình.

CCS khác gì chương trình giám sát môi trường?

Giám sát môi trường chỉ là một thành phần của CCS. CCS rộng hơn, bao gồm thiết kế, nhân sự, vệ sinh, nguyên liệu, thẩm định và cải tiến liên tục. Dữ liệu giám sát là đầu vào để đánh giá hiệu quả chiến lược.

Bao lâu phải soát xét chiến lược kiểm soát nhiễm?

Không có mốc cố định cho mọi cơ sở. Annex 1 yêu cầu soát xét chủ động và cập nhật khi cần. Sai lệch, thay đổi thiết bị hoặc xu hướng giám sát bất thường đều là lý do để soát xét sớm hơn.

CCS có áp dụng cho sản phẩm không vô trùng không?

Annex 1 áp dụng cho sản phẩm vô trùng. Tuy vậy nhiều nguyên tắc, như CCS, thiết kế nhà xưởng và giám sát, có thể được tham khảo cho các khu vực khác. Doanh nghiệp nên đánh giá theo rủi ro của từng sản phẩm.

Ai chịu trách nhiệm xây dựng CCS?

Đây là công việc liên chức năng. QA thường điều phối, cùng sự tham gia của sản xuất, kỹ thuật, vi sinh và bộ phận thẩm định. Lãnh đạo xem xét hiệu quả của CCS trong các kỳ xem xét định kỳ.

Kết luận: chiến lược kiểm soát nhiễm là nền tảng của sản xuất vô trùng

Chiến lược kiểm soát nhiễm không phải tài liệu để nộp. Đó là cách nhà máy chứng minh mình hiểu và kiểm soát được rủi ro. Phòng sạch, HVAC và thiết bị là các lớp kỹ thuật quan trọng trong chiến lược đó. Chúng chỉ phát huy hiệu quả khi được thiết kế cùng nhân sự, quy trình và giám sát.

Nếu cần trao đổi về thiết kế và thi công phòng sạch đáp ứng yêu cầu GMP, hãy liên hệ AIRTECH THẾ LONG:

CÔNG TY CỔ PHẦN AIRTECH THẾ LONG
Hotline: 0915.283.960 - 0915.283.043 | Tel: 024.3873.7717
Email: info@thelong.com.vn | Zalo: 0915283960
Website: thelong.com.vn | Trụ sở: Số 144 Phố Việt Hưng, Tổ 3, P. Việt Hưng, Hà Nội